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Impact du stress, de l'immunité et des signaux du système endocrinien et nerveux sur le fascia

Mis à jour : janv. 8


TABLE DES MATIÈRES


1. Résumé

2. Introduction

3. La réponse au stress : une explication actualisée

    3.1. La " salle de contrôle " du stress : l'hypothalamus

    3.2. Les trois branches de la réponse au stress

    3.3. Les effets systémiques des hormones du stress

    3.4. Le système immunitaire et sa relation avec la réponse au stress

4. Le tissu conjonctif

    4.1. Structure et fonction de l'ECM

    4.2. Les fibroblastes

    4.3. Les myofibroblastes

5. Effets aigus et chroniques du stress et de l'immunité sur les fascias, les muscles et les os

    5.1. Effets aigus et chroniques du cortisol sur les fascias, les muscles et les os

    5.2. Effets aigus et chroniques de l'adrénaline et de la noradrénaline sur le fascia

    5.3. Interactions entre l'axe HPA, les hormones sexuelles et le fascia

    5.4. Interactions entre les cellules immunitaires et le tissu conjonctif

    5.5. Résumé des effets du stress et de l'immunité sur la structure corporelle

6. Conclusions et implications pour les thérapies corporelles (...).


1. RÉSUMÉ


La réponse au stress, en vertu de la libération de glucocorticoïdes et de catécholamines et en modifiant les réponses endocriniennes, neurales et immunitaires, peut avoir un impact sur la fonction des fibroblastes et des myofibroblastes qui résident dans tout le corps et plus spécifiquement dans le fascia, un omniprésent et multi- tissu conjonctif fonctionnel qui soutient le corps. Dans le présent article, nous passons en revue ces réponses induites par le stress en s'appuyant sur la psycho-neuro-endocrino-immunologie.


2. INTRODUCTION


L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et la réponse au stress sont primordiaux pour que l'organisme puisse faire face aux menaces physiques ou aux adversités psychosociales. Des connaissances approfondies ont été acquises sur la façon dont :


1. la réponse au stress peut affecter tous les axes endocriniens ( 1 - 3 );

2. de nombreuses cellules de plusieurs tissus peuvent produire et sécréter des hormones de stress (ainsi que des catécholamines) qui peuvent avoir un impact sur l'axe central HPA et sur tout le corps ( 4 - 6 );

3. l'axe HPA peut fortement influencer le système immunitaire ( 7 , 8 );

4. la réponse au stress peut affecter la structure corporelle ( 9 , 10 ).


Le fascia est un type particulier de tissu conjonctif - différent du sang, du cartilage et des os - ayant une nature omniprésente et multifonctionnelle: il fournit l'architecture structurelle et fonctionnelle du corps. Le fascia intègre les fonctions de plusieurs systèmes (par exemple, les systèmes nerveux, immunitaire et cardiovasculaire) et peut transmettre des informations mécaniques, chimiques et électriques ( 11 - 13 ). Le fascia n'a pas de définition universellement acceptée de celui-ci ( 13 ), mais comme définir le fascia n'est pas notre but, nous renvoyons le lecteur aux références appropriées ( 14 , 15 ).


Par souci de simplicité, nous considérerons les termes «fascia» et «système fascial» selon la définition donnée par Carla Stecco et Robert Schleip dans un éditorial sur la science des fascias et ses applications cliniques: un fascia est « une gaine, une feuille ou n'importe quel nombre d'autres agrégations dissectibles de tissu conjonctif qui se forment sous la peau pour attacher, enfermer, séparer les muscles et autres organes internes », alors que le système fascial est« un réseau de tissus inter reliés, interdépendants (fasciaux) formant un tout complexe , tous collaborent pour exécuter un mouvement. « Cette définition de «fascia» peut être utile pour décrire des caractéristiques anatomiques, tandis que le terme« système fascial »peut s'avérer utile aux thérapeutes manuels pour expliquer ce qui se passe pendant une séance de thérapie manuelle (16).


Bien que la réponse au stress puisse modifier le fascia et les tissus associés ( 10 ), il semble qu'aucune recherche antérieure ne se soit concentrée sur la description de la relation entre la réponse au stress et le fascia. Le 13 juin 2020, par exemple, seules quatre études ont été extraites de la base de données PubMed avec la chaîne de recherche 'fascia AND («stress response» OU «HPA axis» OU «stress axis» OU «hypothalamo-pituitary-adrenal axis») ». Un seul de ces articles traite brièvement de la relation entre l'hyperactivité de l'axe HPA et le dysfonctionnement fascial dans le cas de la fibromyalgie ( 17 ). Compte tenu de l'attention portée au fascia par de nombreux thérapeutes manuels, nous pensons qu'il est primordial de montrer comment la réponse au stress, le fascia et le système immunitaire peuvent interagir.


En comprenant les relations physiopathologiques entre le stress, l'immunité et le fascia, il est possible de mieux comprendre l'interaction entre les fonctions corporelles (par exemple, circulation, immunité et régulation neuro-hormonale) et les structures (par exemple, système fascial, muscles et des os). Les progrès récents dans divers domaines - y compris la médecine, la psychologie, la sociologie, la biologie, la mécano-biologie et la psycho-neuro-endocrino-immunologie (PNEI), qui étudie les interactions entre l'esprit, le corps et l'environnement pour déterminer la santé ou la maladie (1 ,18 ) ont également reconnu que les pathologies chroniques peuvent bénéficier d'une approche thérapeutique prenant en compte :


1. le mode de vie du patient, les émotions, le régime alimentaire et l'activité physique peuvent affecter de nombreuses maladies ( 19 - 22 );


2. les influences systémiques de chaque organe, par exemple, le cercle vicieux reliant la dysbiose, l'arthrite, la lombalgie et la maladie de Parkinson ( 23 , 24 );


3. les avantages des thérapies pharmacologiques et non pharmacologiques (18), les cliniciens doivent guérir la maladie, mais aussi préserver et promouvoir la santé.


Alors que les traitements non pharmacologiques comme les thérapies manuelles et de mouvement (par exemple, le massage, le traitement ostéopathique, et shiatsu, exercices de respiration, Taiji Quan et Qi Gong) ont été révélés bénéfiques pour la préservation, la promotion et la restauration de la santé ( 25 - 28 ), ils manquent encore de justification solide ( 29 - 31 ). Les thérapeutes manuels et du mouvement ont besoin d'une meilleure compréhension de la façon dont le corps peut être influencé par la réponse au stress et le système immunitaire. Sinon, ils peuvent ne pas avoir une bonne compréhension des potentialités et des limites de ces thérapies et ne considérer la douleur du patient qu'en termes mécaniques.


Par conséquent, le présent article vise à décrire (i) les principales caractéristiques de la réponse au stress et leur influence sur le système immunitaire; (ii) le fascia comme tissu conjonctif, expliquant le comportement des fibroblastes et des myofibroblastes ( 32 ); (iii) les principales interactions entre stress, immunité et fascia ( figure 1 ).



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[Frontiers in Bioscience, Elite, 13, 1-36, Jan 1, 2021]


Figure 1. The relationship between stress axis, immune system, and fascia: the activation of the HPA axis stimulates the adrenals to release catecholamines and cortisol. These hormones, together with the activation of the sympathetic nervous system caused by stress, stimulate immune cells inside the fascia. Based on the intensity of the stimulus, macrophages, mast cells, and neutrophils release molecules that can influence the structure of the fascia. Impact of stress, immunity, and signals from endocrine and nervous system on fascia Nicola Barsotti1, Marco Chiera2, Diego Lanaro3, Massimo Fioranelli4 1 Società Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia, Rome, Italy, 2 Società Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia, 3C.O.M.E. Collaboration ONLUS, Pescara, Italy, 4Department of nuclear physics, sub-nuclear and radiation, Guglielmo Marconi University.



3. LA RÉPONSE AU STRESS : UNE EXPLICATION MISE À JOUR


Le terme «stress» a été utilisé pour la première fois par Walter Bradford Cannon ( 33 ), alors que l'existence de l'axe HPA a été théorisée par Hans Selye ( 34 ). Selye considérait le stress comme l'essence de la vie puisque l'activation de l'axe HPA permet aux êtres vivants de répondre à des stimuli endogènes et exogènes, tels que les changements d'hydratation ou de pH tissulaire, les infections, la température ambiante, les polluants, etc. ( 34 , 35 ). Bien que Selye ait défini la réponse au stress comme « un syndrome produit par divers agents nocifs » ( 36 ), il s'est avéré que l'axe HPA humain est principalement activé par des stimuli psychosociaux ( 37), qui peut affecter considérablement l'axe HPA et d'autres réponses neuroendocrines associées via de nombreuses molécules produites par le cerveau, avec un impact important sur la santé et la longévité ( 19 , 38 - 40 ).


3.1. La "salle de contrôle" du stress : l'hypothalamus


L'hypothalamus commande le système endocrinien et libère de nombreux neurotransmetteurs qui circulent dans le cerveau et le corps. Son activité peut être résumée comme suit ( 35 ):

  1. il sécrète de l'arginine vasopressine (AVP) et de l'ocytocine (OXT). Ces deux hormones ciblent principalement les reins ( 41 ), le cerveau, l'utérus pendant la grossesse et les glandes mammaires après le travail ( 42 );

  2. il sécrète des hormones régulant l'hypophyse antérieure. Cette partie de l'hypophyse libère alors des hormones spécifiques pour réguler l'activité des gonades, de l'utérus, du cortex surrénalien, du foie, des os et de la thyroïde ( 43 );

  3. il sécrète des hormones et stimule le système nerveux sympathique (SNS) pour contrôler la médullosurrénale, le pancréas ( 44 ) et la glande pinéale ( 45 ).

3.2. Les trois branches de la réponse au stress


La réponse au stress provient du noyau paraventriculaire (PVN) et implique plusieurs circuits neuroendocriniens. Les trois branches principales de la réponse au stress sont ( 35 ):

  1. l'axe HPA. Il provient des noyaux parvocellulaires PVN qui libèrent de la CRH, induisant ainsi l'hypophyse à sécréter de l'ACTH ( 35 , 46 ), qui à son tour stimule le cortex surrénalien à sécréter du cortisol. Les noyaux parvocellulaires reçoivent des informations sur (i) le corps du noyau du tractus solitaire et des organes circonventriculaires; (ii) les états émotionnels et affectifs des zones limbiques telles que les amygdales ( 47 ), les centres nociceptifs et d'autres zones corticales ( 48 );

  2. l'axe hypothalamique-SNS-médullosurrénalienne. Il provient des neurones de projection PVN qui envoient des informations au tronc cérébral, en particulier au locus coeruleus et à la moelle ventromédiale rostrale (RVM). Alors que le locus coeruleus représente le principal centre noradrénergique du cerveau, les noyaux RVM contrôlent le SNS ( 49 ). La médullosurrénale peut également être activée par plusieurs zones motrices (cortex prémoteur, cortex moteur primaire, zone motrice supplémentaire, zones rostrale et caudale du cortex cingulaire), les cortex préfrontal médian (cortex orbitofrontal ventromédial) et le cortex cingulaire antérieur (prégénuel et subgenual). Toutes ces zones sont reliées aux amygdales et à l'hypothalamus et utilisent la voie corticospinale pour transmettre des informations du cerveau à l'organisme ( 50). Cette information arrive dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale et les stimule à sécréter de l'adrénaline, de la noradrénaline et une petite quantité de dopamine ( 43 ). Cette voie directe entre les zones motrices cérébrales et la médullosurrénale permet aux facteurs de stress d'alerter immédiatement le système musculaire ( 50 );

  3. l'axe hypothalamo-postérieur de l'hypophyse. Il provient des noyaux magnocellulaires PVN qui reçoivent des informations sur l'état des fluides corporels, y compris le volume sanguin, et peuvent libérer de l'AVP et de l'OXT pour réguler la pression artérielle, le volume sanguin et l'hydratation ( 35 ).

Ces trois axes sont régulés par rétroaction négative: l'hypothalamus et l'hypophyse surveillent les taux plasmatiques de cortisol et de catécholamines via les récepteurs des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (GR) ( 35 ).


3.3. Les effets systémiques des hormones du stress


Une connaissance approfondie des effets des hormones du stress est nécessaire pour comprendre leur impact sur la structure corporelle:

  1. La CRH est corrélée à l'anxiété et à l'hyperactivité motrice. La CRH peut inhiber l'activité d'autres hormones hypothalamiques, à savoir la TRH, ce qui augmente le risque d'hypothyroïdie; l'hormone de libération des gonadotrophines, facilitant les troubles de la reproduction; et l'hormone de libération de l'hormone de croissance, favorisant les problèmes de croissance chez les enfants soumis à un stress élevé ( 43 ). La CRH est également produite par les cellules immunitaires et le système nerveux autonome (SNA). La CRH a un effet pro-inflammatoire, stimulant les mastocytes dans de nombreux tissus et organes tels que l'intestin, le cerveau, les muqueuses respiratoires, la prostate, le vagin, l'utérus, le cœur et même le fascia ( 51 );

  2. L'ACTH incite le cortex surrénalien à produire du cortisol, de la déhydroépiandrostérone et de l'aldostérone. L'ACTH peut également stimuler les adipocytes à produire de l'interleukine-6 ​​(IL-6), favorisant ainsi la résistance à l'insuline en cas de stress chronique ( 52 );

  3. Le cortisol, la principale hormone libérée par l'axe HPA. Lors d'un stress aigu, le cortisol prépare l'individu à répondre aux stress cognitifs ou physiques: il sensibilise et mobilise les ressources énergétiques et musculaires. Sous stress chronique, le cortisol produit plusieurs effets : (i) les dendrites dans le cortex préfrontal hypothalamique et médial diminuent ( 35 ) alors qu'elles augmentent dans les amygdales - cette réorganisation neuronale dépend de mécanismes épigénétiques réversibles ( 53 ); (ii) excitation de circuits immunitaires pro-inflammatoires particuliers ( 54 ); (iii) stress du système cardiovasculaire, avec un risque accru de maladies cardiaques ( 55 ); (iv) altération des lipides circulants, ayant un impact sur la fonction du système métabolique ( 56); (v) restriction du flux sanguin vers la muqueuse de l'estomac, favorisant les ulcères gastriques ( 57 ); (vi) une éventuelle fibrose et stéatose hépatique ( 58 ); (vii) risque accru de pathologies oculaires comme le glaucome ( 59 ). De plus, le cortisol affecte les os, les muscles et les fascias ( 9 );

  4. L'OXT augment pendant les interactions sociales avec des effets positifs sur l'humeur et représente l'hormone de l'amour et de l'empathie - il aide à créer des liens sociaux dans de nombreux types de relations, telles que la famille et l'amitié. Elle peut être détectée en abondance dans le sillon temporal supérieur et le gyrus fusiforme: le premier est impliqué dans des tâches cognitives, et le second dans la reconnaissance des émotions à partir de l'expression faciale. OXT stimule la contraction du muscle utérin pour induire le travail et régule le niveau d'acide gamma-aminobutyrique pour permettre le développement cérébral des nouveau-nés ( 35 , 60 );

  5. L'AVP affecte la pression artérielle et le métabolisme des fluides corporels, et active l'axe HPA avec la CRH ( 35 , 61 );

  6. l'adrénaline, sécrétée par la médullosurrénale, est le médiateur chimique des voies nerveuses adrénergiques. Il accélère la fréquence cardiaque, augmente la tension artérielle, dilate les coronaires, déclenche l'activité du myocarde, induit une vasoconstriction, stimule la glycogénolyse hépatique, augmente la glycémie, inhibe l'activité des muscles bronchiques et intestinaux et a une action hémostatique locale et inductrice d'ischémie. L'adrénaline agit en particulier sur les récepteurs alpha et beta-2 ( 62 );

  7. la noradrénaline agit sur les nerfs sympathiques postganglionnaires et provoque une vasoconstriction intense accompagnée d'une élévation de la pression diastolique ( 62 ). Il est stocké en grande quantité dans les organes lymphoïdes secondaires, dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, aux intestins et aux bronches, et dans la rate, où les deux branches du SNA fusionnent pour créer plusieurs réflexes intégrés nécessaires pour réguler l'inflammation systémique et la réponse immunitaire(63,64 ).


3.4. Le système immunitaire et sa relation avec la réponse au stress


Pour mieux comprendre les effets de la réponse au stress sur l'immunité, nous fournissons une brève description des quatre principaux sous-systèmes immunitaires ( 65 ). Cette classification est cependant plus conceptuelle que réelle puisque les globules blancs peuvent changer leur phénotype en fonction de stimuli externes (par exemple, les cytokines) et exprimer simultanément les caractéristiques de deux sous-systèmes immunitaires différents ( 65 , 66 ). Les quatre principaux sous-systèmes immunitaires sont:

  1. L'immunité de type 1 protège l'organisme contre les virus et les cellules néoplasiques mais produit également des effets pro-inflammatoires majeurs et peut conduire au développement de pathologies auto-immunes, notamment le diabète de type 1 et la sclérose en plaques. Les phagocytes d'immunité de type 1 nettoient les cellules mourantes et les débris et libèrent des radicaux libres et des enzymes pour détruire les agents pathogènes, tuer les cellules infectées, ingérer les cellules mourantes et la matrice extracellulaire (ECM). Ce sous-système comprend également des cellules lymphoïdes innées (ILC) de type 1 et de type 3, qui permettent aux tissus de se réparer et de retrouver leurs caractéristiques physiologiques. En raison de sa nature hautement inflammatoire, l'immunité de type 1 agit en conjonction avec l'immunité de type 2, qui est généralement anti-inflammatoire, pour obtenir une réparation tissulaire optimale ( 67 );

  2. L'immunité de type 2 protège l'organisme des parasites extracellulaires, des venins, des toxines et peut être provoquée par des antigènes. Ce sous-système est localisé principalement dans les muqueuses intestinales, respiratoires et des organes reproducteurs, où il contrôle le recrutement des éosinophiles et des immunoglobulines ( 68 ). Une activité excessive de ce sous-système peut entraîner des réponses allergiques (par exemple, l'asthme et la dermatite) ( 68 ) et des pathologies auto-immunes caractérisées par la production d'anticorps (par exemple, le lupus). Il peut également aggraver la maladie néoplasique si elle est présente. Les cellules d'immunité de type 2, y compris les ILC de type 2 résidant dans les tissus ( 69 ), sécrètent des cytokines qui régulent des processus tels que la réparation tissulaire, le métabolisme et le contrôle de la température ( 65 , 70). L'immunité de type 2 agit contre des organismes trop gros pour être ingérés par une seule cellule ( 71 ), dont l'élimination nécessite un remodelage tissulaire important. Puisqu'elles peuvent fortement remodeler les tissus, les cellules immunitaires de type 2 et les cytokines peuvent induire une fibrose organique: sous inflammation chronique, elles provoquent l'activation des fibroblastes, la différenciation des myofibroblastes et la sécrétion d'ECM et se déposent ( 67 );

  3. l'immunité de type 3 agit sur les microbes extracellulaires et les champignons, régulant le microbiote ( 72 ). Il protège les tissus des dommages - en renforçant les barrières épithéliales et en les rendant résistants à l'activité microbienne - mais peut induire une forte inflammation caractérisant les pathologies auto-immunes chroniques (par exemple, polyarthrite rhumatoïde et psoriasis) ( 67 );

  4. l'immunité régulatrice agit via les lymphocytes régulateurs - ils peuvent présenter des phénotypes différents selon le tissu et sa santé - pour surveiller les autres types d'immunité et contrôler l'inflammation. L'immunité régulatrice prévient les pathologies auto-immunes et allergiques en réduisant l'inflammation et protège des infections et des tumeurs en augmentant l'inflammation. Ce type d'immunité peut également affecter la transmission neuroendocrinienne ( 66 , 73 - 75 ).

De nombreuses cellules immunitaires, telles que les tueurs naturels (NK), les macrophages et les ILC-1, expriment des récepteurs glucocorticoïdes sur leur membrane cellulaire pour coordonner leur action localement et par la réception de signaux systémiques ( 67 ). De nombreuses cellules immunitaires, des mastocytes aux lymphocytes Th0 naïfs, expriment également les récepteurs des catécholamines (par exemple, les récepteurs adrénergiques alpha-2 et bêta-2) pour détecter les signaux provenant de la branche nerveuse de la réponse au stress ( 63 ). Par conséquent, en libérant des glucocorticoïdes dans la circulation sanguine, le système neuroendocrinien peut réguler la force et la durée de l'inflammation et protéger l'organisme.


En cas de stress aigu, les catécholamines incitent les cellules immunitaires à se déplacer dans les tissus ( 76 ) et à se spécialiser: les cellules naïves Th0 peuvent devenir Th1 (immunité de type 1), Th2 (immunité de type 2), Th17 (immunité de type 3) ou T régulatrices cellules. Les lymphocytes B et T, les anticorps et les NK augmentent pour produire une réponse adéquate: type 1 pour contraster les virus, les microbes intracellulaires et les néoplasmes; le type 2 pour contraster les parasites et les toxines; type 3 pour contraster les microbes et champignons extracellulaires ( 63 ). Les catécholamines et le cortisol présentent au contraire une action anti-inflammatoire sur des lymphocytes déjà différenciés ( 8 , 63 ).

En cas de stress chronique, la situation est beaucoup plus complexe ( 8 , 63 , 77 ):

  1. le cortisol et les catécholamines atténuent l'immunité de type 1 et renforcent l'immunité de type 2, réduisant ainsi la capacité à lutter contre les virus et les néoplasmes. Les cytokines de type 2 et régulatrices telles que l'interleukine-13 (IL-13) et le facteur de croissance transformant-bêta (TGF-bêta) passent d'anti-inflammatoires à pro-inflammatoires et peuvent provoquer des altérations de la texture des tissus (par exemple, la démyélinisation) et la fibrose ( le lien TGF-fibrose est discuté dans les sections 5 et 6). Puisque l'immunité de type 2 recrute et active les éosinophiles, les basophiles, les mastocytes et les IgE, des réponses allergiques peuvent se manifester ( 65 , 66 , 75 , 78 );

  2. l'activation chronique du SNS peut induire une régulation négative des récepteurs bêta2-adrénergiques, ce qui favorise l'hyperproduction de cytokines inflammatoires telles que le TGF-bêta, et l'hypo-activation du système nerveux parasympathique, qui ne parvient alors pas à activer l'anti- réflexes SNA spléniques inflammatoires ( 79 ). L'hyper-activation de l'axe HPA peut rendre les lymphocytes résistants aux glucocorticoïdes en raison du niveau élevé de glucocorticoïdes circulants - le cortisol perd la capacité de supprimer l'immunité et l'inflammation de type 1, facilitant ainsi les maladies auto-immunes ( 3 ).

4. LE TISSU CONJONCTIF


Le tissu conjonctif représente l'un des quatre principaux tissus organiques du corps et est essentiellement représenté par l'ECM et les cellules qu'il contient ( 80 ).


4.1. Structure et fonction de l'ECM


La matrice extracellulaire (ECM) permet au tissu conjonctif d'accomplir ses différentes fonctions: mise en forme d'organe, soutien, protection, communication, etc. Comme chaque cellule réside à l'intérieur de l'ECM, la forme et la fonction de chaque cellule dépendent de l'ECM ( 80 ).


Le principal constituant de l'ECM est le procollagène, qui devient collagène après plusieurs réactions enzymatiques post-traductionnelles. Le collagène est une protéine formée par une triple hélice de polypeptides, chacun constitué par l'alternance de trois acides aminés: glycine, proline ou lysine ( 81 ). La formation du collagène nécessite la réaction de glycosylation, qui attache un glucide à la chaîne latérale de ses acides aminés constitutifs. Si un excès de glycosylation se produit, la structure du collagène peut devenir incapable de remplir ses fonctions ( 81): le tissu conjonctif et les os peuvent ainsi être affectés, perdant leur élasticité et leur robustesse. Ce phénomène peut survenir en présence d'hyperglycémie: la quantité de glucides circulant dans le sang et les tissus est si élevée que la glycosylation démarre spontanément, sans l'intervention d'enzymes. Ce processus est appelé «glycation» et provoque la formation de «produits finaux avancés de glycation» (AGE), qui peuvent accélérer le vieillissement et les processus dégénératifs ( 82 ). Les AGE peuvent s'accumuler dans les tissus conjonctifs et fasciaux et provoquer à la fois une inflammation et des troubles structurels et fonctionnels - le renouvellement du collagène semble plutôt lent, montrant une demi-vie de 4 à 12 mois dans le foie mais de 215 ans dans les disques intervertébraux d'un homme âgé ( 83 , 84 ).


Le collagène représente environ 30% de la teneur en protéines du corps entier et peut être classé dans plus de 28 types de fibres différentes ( 81 ). Chaque fibre ayant des caractéristiques différentes, la composition en collagène de l'ECM change en fonction du stress, notamment mécanique, qu'elle subit. Par exemple, les tendons, les ménisques et l'anneau fibreux des disques intervertébraux sont formés de collagène de type I, qui est très bien adapté pour résister à la traction, tandis que les cartilages articulaires et le nucleus pulposus sont formés par le collagène de type II, qui est très compétent dans compression de résistance ( 85 - 87). Le stress mécanique permet la différenciation du tissu conjonctif à tout âge, et différentes combinaisons de forces de compression et de tension induisent la formation de différentes fibres de collagène afin que le tissu conjonctif puisse mieux s'adapter aux stimuli mécaniques quotidiens. Par conséquent, les médecins, les physiothérapeutes et les thérapeutes manuels comme ostéopathes et les chiropraticiens devraient comprendre le rôle biomécaniques et la fonction de toutes les structures collagénique, afin de bien choisir le type optimal de la force pour obtenir une bonne récupération structurelle et fonctionnelle ( 85 - 87 ).


L'ECM contient également des fibres élastiques et réticulaires. Les fibres réticulaires constituent le stroma des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes (thymus exclu), mais elles sont remplacées par des fibres de collagène plus résistantes en cas de plaies ( 80 , 88 ). Les fibres élastiques forment l'ECM de divers tissus, tels que les muscles lisses, en particulier les muscles vasculaires - les fibres élastiques constituent 50% d'un vaisseau sanguin -, l'épithélium pulmonaire, la peau, les cartilages élastiques et même certains tendons et ligaments (environ 2-5% de leur masse) ( 80 , 81 , 89 ).


L'ECM est également constitué d'une substance fondamentale, une substance amorphe, aqueuse et visqueuse de type gel riche en longues chaînes moléculaires: glycosaminoglycanes (GAG), protéoglycanes et glycoprotéines multi-adhésives ( 80 ). Ces molécules s'entremêlent avec les fibres de collagène, plusieurs protéines situées dans la membrane cellulaire comme les intégrines et le cytosquelette pour créer une structure réticulaire qui façonne et protège les cellules qu'elle entoure. Cette structure complexe permet l'échange de substances et la communication entre les cellules, en s'appuyant sur les intégrines en raison de leur sensibilité particulière aux stimuli mécaniques: les intégrines peuvent transduire des forces mécaniques externes dans des signaux biochimiques intracellulaires qui peuvent modifier les expressions génétiques - par conséquent, les stimuli mécaniques peuvent induire des effets épigénétiques ( 89 ).


Les protéoglycanes et les GAG peuvent absorber les chocs de compression dans les tissus tels que les cartilages et les disques intervertébraux, protégeant ainsi le corps d'un stress mécanique soudain ou excessif. Lorsque les protéoglycanes se lient à l'eau attirée par les GAG, le tissu conjonctif devient viscoélastique et les fibres de collagène peuvent glisser efficacement les unes sur les autres. Les GAG et les protéoglycanes contenant de l'acide hyaluronique empêchent le mouvement indésirable de substances entre les tissus: en effet, des molécules telles que les facteurs de croissance doivent être confinées dans le tissu spécifique qui en a besoin. Ils empêchent également l'infiltration de microbes ou de cellules néoplasiques, qui doivent ainsi cataboliser l'ECM pour traverser le tissu conjonctif ( 81 , 89 ).


Enfin, l'ECM contient des glycoprotéines multi-adhésives (par exemple, la fibronectine et la laminine) qui lient toutes les autres fibres et interagissent avec les intégrines et les récepteurs de la laminine, stabilisant ainsi l'ECM. Les glycoprotéines multi-adhésives peuvent transmettre des forces mécaniques à travers l'ECM au cytosquelette ( 89 ) et recevoir une stimulation directe pendant l'activité physique et les thérapies manuelles - ces stimuli mécaniques affectent la synthèse de ces protéines et du collagène ( 90 , 91 ).


Tous les composants de l'ECM sont également importants pour un tissu conjonctif sain: étant donné le rôle de l'ECM au niveau structurel, nutritif et immunitaire, tout trouble affectant l'un de ses composants peut avoir des conséquences graves pour l'organisme ( 92 ). En particulier, ces dernières années, la mécanobiologie a montré que le statut tensionnel de l'ECM a un impact significatif sur la différenciation et la prolifération cellulaire. Par exemple, une cellule souche mésenchymateuse peut devenir un neurone, un adipocyte, un myocyte squelettique, un ostéocyte ou un autre type de cellule en fonction de la rigidité de l'ECM: une faible rigidité de l'ECM (faible tension mécanique) entraîne un neurone, tandis qu'une forte rigidité (tension mécanique élevée) un ostéocyte ( 93 ).


Par ailleurs, des études récentes ont découvert que de nombreuses fonctions physiologiques dépendent de la dimension mécanique. Par exemple, le sommeil et la fièvre stimulent la réponse immunitaire via des protéines mécanosensibles : la fièvre provoque l'expression de protéines de choc thermique sur les lymphocytes pour les relier aux intégrines d'autres cellules ( 94 ), tandis que le sommeil empêche l'accumulation d'agonistes des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), protéines immunosuppressives qui bloquent les intégrines des lymphocytes (95).


4.2. Les fibroblastes


L'ECM et ses composants proviennent des cellules qui vivent à l'intérieur du tissu conjonctif et, en particulier, des fibroblastes qui régulent la structure, la fonction et le renouvellement de l'ECM ( 80 ).


Les fibroblastes sont très hétérogènes et présentent des capacités de sécrétion différentes: certains fibroblastes ne produisent que du collagène de type I, tandis que d'autres ne produisent que du collagène de type III ( 96 ). Ce sont des cellules fusiformes et plates, dépourvues de membrane basale et équipées de plusieurs processus, un ou deux noyaux, un réticulum endoplasmique rugueux proéminent et un appareil de Golgi. Leur cytosquelette présente une abondance de filaments intermédiaires principalement constitués de vimentine, d'actine et de myosine, ce qui leur permet une bonne motilité ( 97 , 98 ). Fibroblastes qui se trouvent dans différents organes peuvent être très dissemblables: les fibroblastes trouvés dans le coeur ( 97 - 99 ) diffèrent de ceux du poumon ( 100 , 101 ), péritoine (102 ) et ailleurs ( 99 ).


Chaque fibroblaste répond rapidement à diverses entrées, soit mécaniques (par exemple, forces de compression et de tension ou contrainte de cisaillement due à l'écoulement de fluide) ou chimique (par exemple, cytokines, hormones ou hypoxie), influençant ainsi le comportement des cellules adjacentes ( 100 ). En présence d'inflammation chronique ou de plaies répétées, tous les fibroblastes peuvent favoriser la fibrose car ils sont capables de sécréter une grande quantité de collagène et de substances, y compris des molécules d'adhésion des cellules vasculaires et des molécules d'adhésion intercellulaire, qui se lient aux leucocytes et augmentent l'inflammation ( 100 ). À titre exceptionnel, les fibroblastes oraux ne peuvent induire de fibrose ni de tissu cicatriciel: ils sont similaires aux fibroblastes foetaux, qui sécrètent la plus grande quantité de cytokines anti-inflammatoires par rapport à tous les autres ( 103).


Lorsque l'organisme a besoin de produire plus d'ECM, par exemple pendant la croissance ou la réparation d'une plaie, les fibroblastes augmentent leur cytoplasme pour développer un réticulum endoplasmique rugueux plus gros (synthèse des protéines) et un appareil de Golgi (transport vésiculaire). En conséquence, ils deviennent des «fibroblastes activés»: ils sécrètent une plus grande quantité de protéines, de GAG ​​et de procollagène, notamment pour la formation de collagène de type I et III. Les fibroblastes activés produisent également de la fibronectine, de la périostine, des métalloprotéinases (MMP) et des cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6, le TNF-alpha, le TGF-bêta et l'endothéline-1, qui ont une action autocrine ou paracrine locale. Dans le remodelage de l'ECM, les fibroblastes sont aidés par diverses autres cellules, telles que les myocytes et les cellules endothéliales, et en particulier par les cellules immunitaires: neutrophiles, macrophages et mastocytes ( 80, 90).


Les leucocytes produisent des protéines fonctionnelles telles que les MMP, les facteurs de croissance et les cytokines, tandis que les fibroblastes, les myocytes et les cellules endothéliales sécrètent principalement des protéines structurelles ECM ( 90 ). A l'inverse, l'ECM et les protéines qui y sont dispersées conditionnent le phénotype et l'activité des fibroblastes. Par exemple, une substance fondamentale glyquée due à une hyperglycémie augmente l'apoptose des fibroblastes et réduit leur capacité à proliférer et à migrer. Il coupe la synthèse du collagène, de la MMP-1, de la MMP-2 et de l'acide hyaluronique et ralentit à la fois l'angiogenèse et le recrutement des cellules immunitaires - cela nuit à la guérison ( 96 ).

L'activité des fibroblastes est également affectée par le pH extracellulaire: s'il tombe en dessous de 6,7, comme en cas de néoplasmes ou d'ischémie, le cycle circadien des fibroblastes s'accélère - ils commencent à vivre des jours de 22 heures ( 104 ), ce qui les rend plus sensibles aux toxines exogènes et plus susceptibles d'induire une inflammation ( 105 ).


De plus, l'acidité extracellulaire peut augmenter l'activité des protéases (par exemple, les MMP) qui peuvent remodeler le tissu conjonctif pendant un stress aigu mais induire une inflammation et une destruction tissulaire à long terme. L'acidité peut également entraîner des cellules déformées et allongées, faciliter l'activation des intégrines, provoquer une adhésion cellulaire (par exemple, entre l'endothélium et les neutrophiles) et ralentir le taux de migration cellulaire ( 106). Des changements importants du pH extracellulaire, que ce soit vers l'acidose ou l'alcalose, réduisent fortement la sécrétion de GAG ​​( 107 ) et modifient plusieurs cellules telles que les péricytes (cellules contractiles situées à l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins), les adipocytes, les cellules endothéliales et épithéliales, les transformant en fibroblastes via le phénomène connu sous le nom de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) ( 96 ) ( Figure 2 ).


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[Frontiers in Bioscience, Elite, 13, 1-36, Jan 1, 2021]


Figure 2. Cells can change their phenotypes when stimulated. Endothelial, epithelial, and mesenchymal cells can become fibroblasts due to the effect of inflammatory cytokines, mechanical stress, and extracellular pH; other stimuli such as hyperglycemia and surgery can also induce this phenotype shift since they increase inflammation and mechanical stress. These same stimuli – in particular, TGF-beta1, mechanical stress, and ROS can elicit fibroblasts and many cells to become myofibroblasts: they can produce contraction since they show a high concentration of alpha-SMA fibers. Fibroblasts and myofibroblasts appear when the organism needs to increase the production of extracellular matrix and to heal a wound: psychophysical stress can facilitate the induction of these cells through the secretion of cortisol and catecholamines, which can increase inflammatory cytokines and ROS. Myofibroblasts can de-differentiate back into their original phenotype through interventions that can reduce the mechanical stress and the inflammation level, or that can activate factors such as PPAR-gamma and Nrf2 : some example are caloric restriction, physical activity, manual therapies, and antioxidants.


L'EMT peut être à la fois un processus physiologique (par exemple, cicatrisation des plaies) ou pathologique (par exemple, fibrose et néoplasmes), et elle est facilitée par des molécules pro-inflammatoires telles que NF-kappaB et TGF-bêta - le TGF-bêta induit fortement l'activation des fibroblastes et la fibrose ( 108 , 109 ) - et dans des conditions telles que l'hyperglycémie et les interventions chirurgicales ( 102 ). Les cellules transformées via EMT, cependant, peuvent revenir à leur état d'origine une fois que le facteur de stress qui a induit l'EMT est passé ( 96 ).


Parmi les cellules qui apparaissent grâce à l'EMT, on peut trouver les myofibroblastes ( 110 ) ( figure 2 ).


4.3. Les myofibroblastes


Les myofibroblastes dérivent de fibroblastes qui ont développé un cytosquelette similaire à celui des myocytes et peuvent être induits par un stress mécanique, des cytokines et d'autres stimuli. Les myofibroblastes expriment des fibres d'actine musculaire alpha-lisse (alpha-SMA) similaires à celles des myocytes, qui leur permettent de produire de fortes contractions cellulaires et tissulaires, qui compactent le collagène et la substance fondamentale à chaque fois qu'un nouvel ECM est sécrété ( 98 , 99 ). Ces contractions placent les myofibroblastes en état de précontrainte pour mieux réagir aux stimuli mécaniques internes ou externes (par comparaison, le son produit par un violon dépend de l'étanchéité de ses cordes). Lorsque les myofibroblastes sont dans un état pré-stress, le fascia est également dans un état pré-stress ( 111 , 112 ).


Les fibroblastes au repos possèdent des filaments d'actine et de myosine, mais ne peuvent pas créer d'adhérences cellule-cellule ou cellule-ECM et supporter une charge mécanique élevée: l'ECM les protège des contraintes mécaniques excessives ( 108 , 113 ). Sous stress mécanique ou chimique, les fibroblastes commencent à produire des filaments d'actine bêta/gamma-cytoplasmiques et de la fibronectine et acquièrent la capacité de créer des adhérences focales, un type particulier de jonction cellulaire, et de se lier à l'ECM - des proto-myofibroblastes sont nés ( 108 , 110 , 113 , 114). Si cette stimulation se poursuit, comme dans le cas de lésions tissulaires ou d'inflammation chronique, les intégrines situées dans la membrane cellulaire des proto-myofibroblastes induisent la libération de TGF-beta1 à partir du grand complexe latent (LLC). Les enzymes protéolytiques telles que les MMP, la plasmine, la thrombine et l'élastase peuvent également libérer le TGF-bêta1 en «digérant» ( 115 , 116 ).


Le TGF-bêta1 est généralement une cytokine anti-inflammatoire similaire à l'IL-10, mais il peut induire une réponse immunitaire de type 3, une inflammation élevée et une fibrose(117) - Le TGF-bêta1 semble le stimulus majeur pour les myofibroblastes pour se différencier et produire des contractions ( 118 , 119 ). Le TGF-bêta1 augmente la sécrétion d'inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases, qui augmentent la tension mécanique du tissu conjonctif(110), et induit des proto-myofibroblastes à produire de l'alpha-SMA (114) et à créer des jonctions d'ancrage cellulaire-ECM très fortes appelées fibronexus. Lorsque la rigidité de l'ECM dépasse 20 kPa, les filaments d'actine alpha-SMA et bêta-cytoplasmique se relient et créent la structure cytosquelettique typique des myofibroblastes(80, 108,113,115,120 ).


Alors que les muscles produisent des «contractions» rapides mais énergétiquement coûteuses, les myofibroblastes provoquent des «contractures» qui sont lentes - elles mettent 30 minutes pour atteindre leur intensité maximale, moins coûteuses en énergie et capables de remodeler l'ECM ( 113 ). Différents facteurs chimiques, dont le pH, peuvent induire la production de ces contractures par les myofibroblastes: un environnement acide augmente leur réactivité, à la fois pour se contracter ou pour se détendre ( 121 ). Les myofibroblastes semblent indépendants du système nerveux ( 112 ): il semble qu'ils soient stimulés à se contracter par des stimuli mécaniques et plusieurs molécules, mais pas par des signaux électriques. L'acétylcholine, l'adrénaline et l'adénosine n'ont aucun effet sur les myofibroblastes humains (121); l'histamine et l'ocytocine peuvent induire de brèves contractures, l'oxyde nitrique (NO) les détend et la mépyramine, un antihistaminique de première génération, provoque des contractures lentes et soutenues pendant environ 2 heures (112).


Bien que les contractures puissent être induites à la fois par l'histamine et un antihistaminique, leur durée et leur intensité sont différentes, ainsi que le résultat qui en résulte. Dans le cas des lésions tissulaires, par exemple, l'histamine favorise la production de collagène et d'alpha-SMA via des voies de signalisation entre les mastocytes, les fibroblastes et les myofibroblastes - la cicatrisation des plaies s'améliore ( 122 , 123 ). Les thérapies manuelles qui facilitent la cicatrisation des plaies peuvent en effet amener les mastocytes à dégranuler de nombreuses molécules, dont l'histamine ( 124 ). Au contraire, plusieurs classes d'anti-inflammatoires, dont les antihistaminiques, ont des effets délétères sur la cicatrisation des plaies, en particulier dans le cas de lésions des tendons et ligaments ( 85 ).

Les myofibroblastes étant des «fibroblastes activés», ils apparaissent surtout lors de la cicatrisation des plaies ( 80 ), processus qui peut suivre deux voies différentes:

  1. un chemin physiologique: chaque fois qu'un nouvel ECM est sécrété, remodelé, vascularisé et que la plaie est cicatrisée, les myofibroblastes subissent une apoptose. Les contractures sont maintenues par un réticulum dense de collagène qui remplace les filaments alpha-SMA - l'ECM devient plus robuste ( 113 );

  2. un chemin pathologique: les myofibroblastes survivent et continuent à produire des ECM et des contractures. Une forte inflammation peut survenir, devenir chronique et provoquer une fibrose: cela se traduit par une cicatrisation large et hypertrophique des tissus qui perdent leur fonctionnalité ( 80 , 125 ). Des exemples de fibrose sont le syndrome de Dupuytren et la sclérodermie, en plus des formes classiques qui affectent les organes pulmonaires, rénaux, cardiaques et hépatiques ( 108 , 110 ).

Dans ce dernier scénario, l'inflammation provoque également un stress mécanique sévère - par exemple, un flux de fluide pulsé et régulier - qui active les myofibroblastes et empêche leur apoptose ( 120 , 126 ). Plus le stress est important, plus la contraction provoquée par les myofibroblastes sur l'ECM est sévère, et plus l'ECM est rigide, plus la production de contractures par les myofibroblastes est intense. Par conséquent, la fibrose est déterminée par un cercle vicieux ( 115 ), et un traitement correct doit agir à la fois en régulant l'inflammation et en réduisant la tension mécanique ( 108). Par exemple, il a été montré que l'attelle d'une plaie augmente le tissu de granulation fabriqué par les myofibroblastes, alors que le retrait de l'attelle induit la disparition de ce tissu et l'apoptose de ses cellules ( 127 ).


Les myofibroblastes peuvent également dériver de nombreuses cellules autres que les fibroblastes, en particulier d'origine mésenchymateuse ( 115 ) ( figure 2 ). En raison de l'EMT, les cellules musculaires lisses, les péricytes, les fibrocytes de la moelle osseuse, les cellules de Kupffer, les cellules mésangiales rénales, les cellules hématopoïétiques et d'autres cellules peuvent perdre leur phénotype et devenir des myofibroblastes ( 32 , 99 , 108 , 110 , 128 ). Étant donné que l'EMT est facilitée par des stimuli mécaniques, des cytokines pro-inflammatoires et un pH extracellulaire acide, ainsi que par d'autres stimuli tels que l'hyperglycémie et les interventions chirurgicales ( 102 , 108 , 109), agissant sur ces variables pourrait inverser les myofibroblastes à leur phénotype d'origine.


En effet, même si les myofibroblastes sont généralement considérés comme incapables de modifier leur phénotype, certains auteurs ont montré qu'ils pouvaient perdre de l'alpha-SMA et «récupérer» leur phénotype d'origine, qu'il soit épithélial ou mésenchymateux ( 115 , 129 , 130 ) ( Figure 2 ). Une méthode potentielle pourrait être d'induire le récepteur nucléaire anti-inflammatoire PPAR-gamma ( 129 ) par, par exemple, la restriction calorique, l'activité physique, des antioxydants comme le resvératrol, les probiotiques et un microbiote sain ( 131). En particulier, des antioxydants tels que la capsaïcine (le composé bioactif du piment), l'extrait de pépins de raisin (GSE) et la superoxyde dismutase (SOD) peuvent en effet induire la dé-différenciation des myofibroblastes: la SOD régule à la baisse l'expression du TGF-beta1, alors que la capsaïcine et GSE réduisent l'inflammation induite par COX-2 et NF-kappaB. La capsaïcine régule également à la hausse le PPAR-gamma ( 129 , 132 ). D'autres antioxydants tels que le sulforaphane, le composé bioactif des légumes crucifères, peuvent dé-différencier les myofibroblastes par l'activation du facteur de transcription Nrf2 ( 129 ).


Les thérapies manuelles pourraient également aider à inverser les myofibroblastes : une stimulation manuelle modérée (20 à 30% de la charge maximale) appliquée à une cicatrice s'est avérée réduire la production de TGF-bêta1 et de collagène ( 125 ). Une simulation in vitro d'un traitement médical manuel a montré une augmentation du TGF-beta3 par rapport au TGF-beta1 ( 133 ): le TGF-beta3 réduit la production de TGF-beta1 et favorise la cicatrisation des plaies ( 134 ). En outre, de nombreuses études ont montré que les thérapies manuelles et corps-esprit peuvent augmenter le tonus vagal ( 25 ), qui régule l'inflammation, et remodeler le fascia ( 135 ) via des voies de mécano-transduction telles que les intégrines ( 136), même en cas d'adhérences, de fibrose fasciale et de sclérodermie ( 137 , 138 ).


5. EFFETS AIGUS ET CHRONIQUES DU STRESS ET DE L'IMMUNITÉ SUR LES FASCIAS, LES MUSCLES ET LES OS


Lors d'un stress aigu, les modifications de la structure corporelle visent à faire face au facteur de stress réel et à s